Yıllardır, tedavi edici kanser aşılarının vaadi, gerçekte, bağışıklık sistemimizi tümörleri yok edecek ve nüksetmeleri önleyecek şekilde eğitme konseptiyle, neredeyse ümit verici derecede yakın görünüyordu. Ancak kapsamlı araştırma ve deneylere rağmen bu aşılar tarihsel olarak beklentilerin gerisinde kaldı ve klinik ortamlarda bile güçlü bir bağışıklık tepkisi oluşturmada başarısız oldu.
MIT Biyoloji Mühendisliği ve Malzeme Bilimi ve Mühendisliği bölümlerinde profesör ve MIT'deki Koch Bütünleyici Kanser Araştırma Enstitüsü üyesi Darell Irvine, “Kanser aşılarını daha etkili hale getirmek için çok fazla çalışma yapıldı” dedi. MİT Haberleri.
Irvine'in laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı olan Haipeng Liu, sorunu neredeyse 15 yıl önce araştırdı ve peptit aşılarının lenf düğümlerine yeterli miktarlarda ulaşamadığını, bunun da zayıf bağışıklık tepkilerine yol açarak tedavinin başarısını engellediğini keşfetti. kanser aşıları.
Beklenmedik bir atılım
Liu'nun araştırması, misel nanoparçacıkların peptidleri dağıtmak için test edilmesi sırasında şaşırtıcı bir keşfe yol açtı. Beklentilerin aksine, gevşek bağlı kontrol miselleri beklenmedik derecede güçlü bir bağışıklık tepkisi üreterek Irvine'in ilgisini çekti. Liu, lenf düğümlerindeki görüntüleme boyasının davranışı ile kan ve doku sıvılarındaki en yaygın protein olan albümin ile etkileşim arasındaki noktaları birleştirerek araştırmasına devam etti.
Bu keşif, araştırma ekibinin, peptit zincirlerini albümin moleküllerine bağlamak için lipit kuyruklarını kullanan bir aşı geliştirmesine yol açtı; HIV, melanom ve rahim ağzı kanseri fare modellerinde T hücresi yanıtlarını önemli ölçüde arttırdığı gözlemlenen otostop benzeri bir yaklaşım. göre, tek başına peptitlere verilen yanıttan on kat daha fazla 2104 çalışması.
Daha sonraki analizlerde ekip daha da büyük yanıtlar üretmeyi başardı. Kanseri hedef alan aşıyı CAR T hücre terapisiyle eşleştiren ekip, farelerde katı tümörlerin %60'ını ortadan kaldırma konusunda olağanüstü bir başarı gösterdi; bu, CAR için benzeri görülmemiş bir başarıdır. T hücre tedavisi o zamana kadar lösemi gibi kan kanserlerini tedavi etmekte başarılıydı.
Laboratuvardan gerçek dünya harikasına
Bu çığır açan keşiflerle birlikte Irvine ve ekibi, aşılarını laboratuvar ortamındaki deneylerden hastaya hazır bir tedaviye dönüştürmek amacıyla 2016 yılında Elicio Therapeutics'i kurdu. Artık ELI-002 olarak adlandırılan aşı, lipit bağlantılı peptitleri bir bağışıklık adjuvanıyla birleştirerek CAR T hücrelerine olan ihtiyacı ortadan kaldıran albümin bazlı bir platformdur.
Elicio başlattı klinik çalışmaAMPLIFY-201, 2021'de KRAS genindeki mutasyonlara sahip kanserleri hedef alıyor, özellikle pankreas duktal adenokarsinomuna (PDAC) odaklanıyor. Agresifliği ve sınırlı tedavi seçenekleriyle bilinen PDAC önemli bir zorluk teşkil ediyordu. Bununla birlikte ELI-002, PDAC vakalarının önemli bir bölümünü kapsayan, aynı anda yediye kadar KRAS varyantını potansiyel olarak hedefleyerek umut vaat etti.
Ekip 2024 yılında Faz 1'in klinik deneme sonuçlarını yayınladı. Doğa Tıbbıişe yarayabilecek terapötik bir kanser aşısı için bir umut ışığı sunuyor.
Denemedeki 25 hastanın %84'ü antitümör T hücrelerinde önemli bir artış sergiledi; %24'ü ise artık tümörün kan biyobelirteçlerinin tamamen ortadan kaldırıldığını gösterdi. Güçlü bir bağışıklık tepkisi olan hastalarda kanserin ilerlemesi veya ölüm riskinde %86'lık bir azalma görüldü, bu da aşının kanserin tekrarını önleme potansiyeline işaret ediyor.
Elicio'nun İdari Başkan Yardımcısı, araştırma ve geliştirme başkanı ve baş sağlık görevlisi Christopher Haqq, kendisiyle kişisel bir anekdot paylaştı MİT Haberleri“Elicio'ya katılmamın nedeni kısmen babamın KRAS mutasyonlu kolorektal kansere sahip olmasıydı.”
“Onun yolculuğu, KRAS mutasyonlu tümörler için yeni tedaviye olan büyük ihtiyacın farkına varmamı sağladı. Bu bana babam ve diğerleri gibi insanlara yardım edebilmek için doğru yolda olduğumuza dair umut veriyor,” diye ekledi Haqq. Elicio, PDAC klinik denemesinde ilerledikçe şirket, formülasyonunu kolorektal ve küçük hücreli olmayan akciğer kanserleri de dahil olmak üzere KRAS kaynaklı kanserleri hedef alacak şekilde test etmeyi planlıyor.
Çalışma Özeti
Pankreas ve kolorektal kanserler genellikle KRAS mutasyonuna uğrar ve tümör DNA'sı veya proteini kalıcı olduğunda veya tedavi amaçlı tedaviden sonra tekrarlandığında tedavi edilemez. Kanser aşısı ELI-002 2P, G12D ve G12R mutant KRAS (mKRAS) peptidlerinin (Amph-Peptides-2P) amfifil (Amph) modifikasyonunu CpG oligonükleotid adjuvanı (Amph-CpG-7909) ile birlikte kullanarak lenf nodu dağıtımını ve bağışıklık tepkisini artırır. Sabit doz Amph-Peptidler-2P ve artan doz Amph ile ilgili bir faz 1 çalışmasında lokorejyonel tedaviden sonra minimal rezidüel mKRAS hastalığı (ctDNA ve/veya serum tümör antijeni) pozitif olan 25 hastayı (20 pankreas ve beş kolorektal) tedavi ettik. -CpG-7909; Çalışma kaydı tamamlandı ve hasta takibi devam ediyor. Birincil son noktalar arasında güvenlik ve önerilen faz 2 dozu (RP2D) yer alıyordu. İkincil son nokta, immünojenisite ve nüksetmeden hayatta kalma (RFS) dahil olmak üzere araştırma uç noktalarıyla birlikte tümör biyobelirteç tepkisiydi (uzunlamasına ctDNA veya tümör antijeni). Hiçbir doz sınırlayıcı toksisite gözlenmedi ve RP2D, 10,0 mg Amph-CpG-7909 idi. Doğrudan ex vivo mKRAS'a özgü T hücresi yanıtları 25 hastanın 21'inde gözlendi (%84; %59 hem CD4+ hem de CD8+); 25 hastanın 21'inde (%84) tümör biyobelirteç yanıtları gözlendi; 25 hastanın altısında (%24; üç pankreas ve üç kolorektal) biyobelirteç temizliği gözlendi; ve medyan RFS 16,33 aydı. Etkinlik, başlangıca göre medyan kat artışının (12,75 kat) üzerindeki veya altındaki T hücresi yanıtlarıyla ilişkilidir: medyan tümör biyobelirteç azalması -%76,0'a karşı -%10,2 idi (P < 0,0014) ve medyan RFS'ye 4,01 aya kıyasla ulaşılamadı ( tehlike oranı = 0,14; P = 0,0167). ELI-002 2P güvenliydi ve immünoterapiye dirençli KRAS mutasyonlu tümörleri olan hastalarda önemli miktarda T hücresi tepkilerini indükledi.
Kaynak bağlantısı