Y­A­P­1­’­i­ ­h­e­d­e­f­l­e­y­e­r­e­k­ ­a­n­t­i­-­E­G­F­R­ ­t­e­d­a­v­i­l­e­r­i­n­i­n­ ­e­t­k­i­n­l­i­ğ­i­n­i­n­ ­a­r­t­t­ı­r­ı­l­m­a­s­ı­

Arka plan

Hücre bölünmesinin önemli bir düzenleyicisi olan Aurora A, tümörlerde sıklıkla aşırı eksprese edilir ve bu da inhibitörlerinin kanser tedavisi için umut verici olmasını sağlar. Ancak klinik araştırmalardaki başarısızlıkları daha iyi hasta seçimine olan ihtiyacın altını çizmektedir (1,2). Son araştırmalar, AURKA’nın YAP1’in Ser397’sini (3) fosforile edebildiğini, stabilitesini ve transkripsiyonel düzenlemeyi arttırdığını ve bu kinazın mitotik fonksiyonların ötesinde potansiyel bir rolü olduğunu öne sürdüğünü göstermiştir.

YAP1’in, hastaların %40’ını etkileyen, metastatik KRK’de (4) setuksimaba karşı birincil dirençte rol oynadığı gösterilmiştir. Setuksimab etkinliğini artırmak için yeni öngörücü biyobelirteçlere ve kombine tedavilere yönelik klinik ihtiyacı vurgulamaktadır. Ne yazık ki, YAP1’in vazgeçilemez bir hedef olarak görülmesi (5), bu durum YAP1 ve AURKA’nın setuksimab’a karşı birincil direncin itici güçleri olarak ortak rolünün araştırılmasına yol açmıştır.

Ana bulgular

Setuksimaba dirençli CRC hücre hatlarında YAP1 aktivasyonunun arttığını ancak ifadenin olmadığını gösteren biyoinformatik bir analizin ardından, bu dirençli hatlardan bazılarında Ser397’de YAP1 hiperfosforilasyonunu gözlemledik. AURKA’yı katalize ettiği tanımlanan bu fosforilasyon, YAP1 transkripsiyonel hedeflerinin yüksek ekspresyonu ile korele olup, bunun aktive edici rolünü desteklemektedir. AURKA inhibitörü alisertib ile tedavi, Ser397’de YAP1 fosforilasyonunu bozdu ve böylece setuksimab etkinliğini geri kazandı. Bu sonuçlar ayrıca, en yüksek YAP1 fosforilasyon seviyesini sergileyen CRC tümörünün hastadan türetilen bir ksenograft (PDX) modeli için seçildiği bir in vivo model kullanılarak doğrulandı. Beklendiği gibi, bu tümör setuksimab monoterapisine direnç gösterdi ancak YAP1 fosforilasyonunun baskılanmasına bağlı olarak düşük dozlu alisertib tedavisi üzerine yeniden hassasiyet kazandı. Önemli olarak, AURKA duyarlılaştırıcı etkilerin YAP1 hiperfosforilasyonu olan modellerle sınırlı olması, AURKA inhibisyonunun YAP1 yoluyla etkisini uygulamadaki özgüllüğünü vurgulamaktadır. YAP1’in AURKA tarafından düzenlenmesi, AURKA inhibisyonundan sonra ana Hippo kinazları LATS1 ve MOB1’in değişmeyen fosforilasyon seviyeleriyle kanıtlandığı gibi Hippo yolundan bağımsızdı. Bu bulgular, AURKA’nın yeni mitotik olmayan fonksiyonlarını ve klasik Hippo kinaz kademesinin ötesinde YAP1 aktivitesini düzenlemek için yeni kontrol noktalarını göstermektedir.

YAP1’in CRC’de kök ve ilaç direncine aracılık etmede rol oynadığı gösterilmiştir (6). Böylece, setuksimaba dirençli tümörlerde kök benzeri fenotip kazanımının duyarlı olanlara göre farklı olup olmadığını tespit etmeyi amaçladık. Bulgularımız, dirençli CRC hücre hatlarının köklükle ilişkili çok sayıda gen imzasını aşırı ifade ettiğini ortaya çıkardı. Ek olarak, in vitro fenotipik doğrulama, setuksimaba dirençli hücre hatlarında yüksek kök hücre özellikleri gösterdi. Dirençli CRC hücrelerini, Ser397 kalıntısı (S397A) içermeyen dominant-negatif bir YAP1 mutantıyla sıralayarak, YAP1’in AURKA tarafından fosforile edilemediğinde köklüğü indükleyemediğini ortaya çıkardık, bu da Ser397 fosforilasyonunun aktive edici doğasını ve spesifik fonksiyonlarını doğruladı. kanser kök hücre fenotiplerini yönlendiriyor. Ayrıca, AURKA inhibitörleri hem in vitro hem de in vivo gövde benzeri özellikleri bastırdı ve bu da AURKA/YAP1 ekseninin CRC’de kök ve ilaç direncinin itici gücü olduğunu vurguladı.

Kanser kök hücreleri, CRC’de terapötik direncin artırılmasında önemli bir rol oynar (7), YAP1, bu fenomenin temel itici gücü olarak ortaya çıkar. Bununla birlikte, kanser kök hücrelerinin CRC’de setuksimab direncine aracılık etmedeki spesifik rolü büyük ölçüde araştırılmamıştır. Çalışmamızda AURKA’nın, Ser397 kalıntısını Hippo yolundan bağımsız olarak fosforile ederek YAP1 aktivitesini ince bir şekilde modüle etmedeki rolünü açıkladık. Bu fosforilasyon, YAP1’i stabilize eder ve transkripsiyonel aktivitesini artırarak hücrenin kök hücre özelliklerine doğru yeniden programlanmasını tetikler. AURKA’nın inhibisyonu, yalnızca dirençli hücrelerin kök benzeri özelliklerini baskılamakla kalmamış, aynı zamanda hem in vivo hem de in vitro setuksimabın etkinliğini de geri kazandırmıştır (1).Şekil 1).

Bildirilen terapötik etkilerin tümü, mümkün olan en düşük alisertib dozajı kullanılarak elde edilmiştir. İn vitro analizlerde %30’dan daha az hücre ölümüyle sonuçlanan dozlar kullanılırken, PDX modeline uygulanan dozlar standarttan üç ila dört kat daha düşüktü. Metastatik KRK’ye yönelik setuksimab ile kombine edilen herhangi bir yeni tedavinin, FOLFOX/FOLFIRI bakım standardına entegre edileceği göz önüne alındığında, yan etkilerin en aza indirilmesi, klinik açıdan uygulanabilirliğinin sağlanması açısından çok önemlidir.

Eve dönüş mesajları.

Keşiflerimiz, ilaca dirençli kanser kök hücrelerini ortadan kaldırmak için AURKA/YAP1 eksenine odaklanan umut verici bir tedavi stratejisi sunuyor. Bu yaklaşım, cetuximab’a karşı duyarlılığın artırılmasında olumlu tolere edilebilirlik ve etkinlik gösterme konusunda ümit vericidir. Bu tür gelişmeler, tedavi seçeneklerini genişletme ve önemli sayıda hastanın hayatta kalma olasılığını artırma potansiyeline sahiptir.

1. Manfredi MG, Ecsedy JA, Chakravarty A, Silverman L, Zhang M, Hoar KM, ve diğerleri. Yeni in vivo farmakodinamik analizler kullanılarak aurora A kinazın araştırma amaçlı küçük moleküllü bir inhibitörü olan Alisertib’in (MLN8237) karakterizasyonu. Clin Kanser Arş. 2011 15 Aralık;17(24):7614–24.
2. O’Connor OA, Özcan M, Jacobsen ED, Roncero JM, Trotman J, Demeter J, et al. Relaps veya Refrakter Periferik T Hücreli Lenfoma Hastalarında Alisertib veya Araştırmacının Seçimine (Seçilmiş Tek Ajan) ilişkin Randomize Faz III Çalışması. J Clin Oncol. 2019 Mart 10;37(8):613–23.
3. Chang SS, Yamaguchi H, Xia W, Lim SO, Khotskaya Y, Wu Y, ve diğerleri. Aurora A kinaz, üçlü negatif meme kanserinde YAP sinyalini aktive eder. Onkogen. 2017 Mart 2;36(9):1265–75.
4. Wu DW, Lin PL, Wang L, Huang CC, Lee H. YAP1/SIX2 ekseni, KRAS-vahşi tip kolorektal kanserde DDX3 aracılı tümör agresifliği ve setuksimab direnci için gereklidir. Teranostik. 2017 Şubat 27;7(5):1114–32.
5. Xie X, Yu T, Li X, Zhang N, Foster LJ, Peng C ve diğerleri. İlaç keşfinden klinik deneylere kadar “dayanılmaz” proteinleri hedeflemede son gelişmeler. Sig Transduct Hedef Ther. 2023 6 Eylül;8(1):1–71.
6. ABHD5, YAP metilasyonunu baskılayarak YAP kaynaklı c-Met aşırı ekspresyonunu ve kolon kanseri hücre köklüğünü inhibe eder | Doğa İletişimi [Internet]. [cited 2024 Mar 5]. Şu adresten ulaşılabilir: https://www.nature.com/articles/s41467-021-26967-5
7. Das PK, İslam F, Lam AK. Kolorektal Karsinomda Kanser Kök Hücrelerinin Rolü ve Tedavi Direnci. Hücreler. 2020 Haziran 3;9(6):1392.